齐鲁医院全国重点实验室临床研究获重大突破

央广网北京3月10日消息（记者 徐芳）近日，记者从山东大学齐鲁医院官方网站了解到，齐鲁医院络病理论创新转化全国重点实验室张澄教授（欧洲科学院院士）、张运院士、卜培莉教授和倪梅教授研究团队在心血管疾病临床研究中获重大突破，发现了中药通心络（TXL）稳定冠状动脉易损斑块的强大作用和机制，证实经皮冠状动脉介入治疗是术后非靶病变快速进展的独立预测因子，建立了首个成功校正生理因素影响的中国汉族成年人超重诊断新标准，系列研究成果发表于Nature子刊SignalTransductionandTargetedTherapy（中科院1区Top期刊，IF:52.7)、Theranostics（中科院1区Top期刊，IF:13.3）和MedComm（中科院1区Top期刊，IF:10.7），获得了国内外学术界的高度评价。

急性冠状动脉综合征（ACS）是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点。虽然采用现代化的介入和药物治疗已显著降低了ACS患者的住院期死亡率，但仍有一部分患者存在残余心血管风险，远期心血管事件的发生率仍居高不下。近期发表的CTS-AMI试验证明，在接受现代化治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中，TXL治疗12个月可显著改善短期和长期临床预后，但这一疗效的机制尚不明确。早在2009年，张运院士团队在易损斑块动物模型的研究中已发现TXL具有稳定斑块的确切疗效，但在ACS患者中，TXL是否具有稳定冠状动脉易损斑块的作用尚缺乏循证医学的证据。为进一步验证在现代治疗的基础上，TXL治疗对ACS患者冠状动脉易损斑块的作用，山东大学齐鲁医院张澄教授、张运院士、卜培莉教授牵头开展了通心络胶囊干预冠状动脉粥样硬化斑块的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究（TXL-CAP），该研究在国际上首次提供了TXL稳定冠状动脉易损斑块的影像学证据和TXL降低ACS患者死亡率的可靠机制。TXL-CAP研究是国家重点研发计划项目课题，由全国17家三级甲等医院共同参加完成。该研究首先在1607例ACS患者中通过冠状动脉光学相干断层显像（OCT）检查，筛选出220例符合纳入标准但不符合排除标准的ACS患者，纳入标准为：冠脉斑块最小纤维帽厚度（FCT）<100μm且斑块脂质弧度>90°。入组患者被随机分为TXL治疗组和安慰剂治疗组，分别接受12个月的TXL或安慰剂治疗。两组患者均接受了最新指南指导的介入和药物治疗，其中TXL组和安慰剂组的他汀类药物使用率分别为92.7%和93.6%。结果显示，基线时TXL组和对照组的冠脉斑块最小FCT分别为62.5μm和67.5μm，无统计学差异，但经过12个月的治疗后，TXL组最小FCT增加至115.0μm，显著高于安慰剂组的80.0μm(P<0.001），TXL组最小FCT平均增幅为61.2μm，安慰剂组为33.7μm，前者几乎为后者的两倍（P=0.002）。同时，TXL组冠状动脉斑块的最大脂质弧度平均降幅（-38.4°）显著大于安慰剂组（-8.1°，P=0.007）。深入研究表明，TXL增加不稳定斑块纤维帽厚度的效果不受患者年龄、性别、是否合并2型糖尿病、基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、冠脉病变类型、是否使用他汀及他汀使用强度等因素的影响。此外，与安慰剂组相比，TXL治疗显著改善了ACS患者的心绞痛临床症状。12个月随访期间，TXL组不良反应的发生率与对照组相比无显著性差异。TXL-CAP研究首次通过高质量的随机、双盲临床试验证实，在他汀类药物治疗基础上联合使用TXL，可显著增加ACS患者冠状动脉斑块的纤维帽厚度、减小斑块的脂质弧度，从而稳定ACS患者的易损斑块并改善心绞痛症状。该成果不仅为TXL稳定冠状动脉斑块提供了坚实的循证医学证据，彰显了中医药治疗冠心病的独特优势，更为降低全球ACS患者的残余风险提供了中西医结合治疗的新途径，对于推动中医药的现代化和国际化将起到重要作用。该研究论文成果发表于国际权威期刊SignalTransductionandTargetedTherapy，山东大学齐鲁医院张澄教授、张运院士、卜培莉教授和哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院倪梅教授、提蕴教授和哈尔滨医科大学附属第二医院于淮教授为共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。中国医学科学院阜外医院主办的《中国循环杂志》网站以“冠脉易损斑块治疗获重大突破：TXL-CAP多中心研究证实通心络显著改善斑块稳定性”为题进行了报道，多个国内大型信息平台相继进行了报道。

（图片源自齐鲁医院官方网站）

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为冠心病的重要治疗方法。然而，PCI术后未干预血管出现新发或进展性动脉粥样硬化（AS）即非靶病变(NTLs）快速进展的现象引起了人们的高度关注，因为NTLs的进展最终可导致PCI术后心脏性死亡、非致命性心肌梗死等主要不良心血管事件（MACE）的发生。以往学者们常将NTLs的快速进展归咎于患者本身的危险因素或基础病变，但张运院士、张澄教授和倪梅教授团队基于细心的临床观察和严密的逻辑推断，在国际上首次提出了“PCI加速性动脉粥样硬化（PCI-acceleratedatherosclerosis，PAA）”的新概念，即在接受PCI治疗的冠心病患者中，在常见AS危险因素控制的前提下，术后数月至2年内出现新发或加重的冠状动脉非靶病变。该团队经过深入的基础和临床研究，证实了PAA新概念的科学假说，2021年在国际权威期刊CirculationCardiovascularInterventions（中科院1区Top期刊，IF7.51）发表了一项颠覆性研究，在国内外学术界引起了强烈反响，被NatRevCardiol,Circulation等国际权威期刊广泛引用并获正面评价。为了进一步揭示PCI术后NTLs快速进展的独立预测因素，张运院士、张澄教授和倪梅教授团队开展了一项大规模临床队列研究，连续筛选了自2014年1月至2024年12月在山东大学齐鲁医院接受冠状动脉造影的39,085例冠心病患者，最终纳入符合入选标准但不符合排除标准且两次冠脉造影间隔6-30个月的1,658例患者，对临床资料进行分析并采用高精度定量分析技术前瞻性测量冠状动脉所有NTLs的狭窄百分比，计算NTLs的狭窄指数（SI）。SI计算公式为：

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其中SP表示冠状动脉直径狭窄率，通过ΔSI（随访SI基线SI）评估NTLs进展情况，将ΔSI>0定义为NTLs进展，ΔSI≤0定义为NTLs非进展。结果显示，在平均13个月的随访期间，64.0%的患者出现NTLs进展，其中86.0%的进展发生于非原始靶病变所在的冠状动脉。与NTLs非进展组相比，NTLs进展组患者的再次血运重建率（55.5%）和MACE发生率（60.9%）均显著上升。多因素logistic回归分析显示，男性（OR=1.390）、PCI治疗（OR=1.375）、高基线SI（OR=1.003）以及随访期间高空腹血糖水平（OR=1.184）是NTLs进展的独立预测因素。其中，PCI的预测效应在各亚组中保持一致，且在校正传统AS危险因素后仍具有显著性。该研究首次在大样本冠心病患者中证实，PCI本身可独立促进NTLs进展。这些结果提示，PCI在局部解除血管狭窄的同时，可能通过支架植入后血管损伤导致局部和全身持续性炎症，从而加速NTLs进展。因此，对于接受PCI的患者，除处理靶病变外，还应重视全身AS负荷评估与AS危险因素的长期管理。本研究也为未来开展针对PCI相关炎症的干预研究提供了重要依据。该研究发表于Theranostics，山东大学齐鲁医院张运院士、张澄教授和倪梅主任医师为共同通讯作者，心内科刘晓玲主任医师和硕士研究生陈琳为该文的共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。严道医声网以“中国重磅研究：经皮冠状动脉介入治疗是非靶病变进展的独立预测因素”为题进行了报道。

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肥胖已成为全球性的公共卫生挑战，过去30年间，肥胖的患病率迅速增长，导致糖尿病、高血压、代谢综合征和AS等疾病激增，严重威胁着人类健康。因此，对于成年人群而言，早期精准诊断超重和肥胖，对于预防和治疗代谢性疾病具有重要意义。身体质量指数（BMI）几十年来一直被用作衡量健康体重的国际标准，且获得众多临床指南推荐使用。然而，众多研究开始质疑BMI作为健康指标的可靠性。BMI在反映身体脂肪含量或心脏代谢风险方面的准确性受到挑战，例如，约30%的BMI超标者心脏代谢健康，而几乎相同比例的BMI正常人群却被认为心脏代谢不健康。这种诊断偏差凸显了开发更精准评估工具的迫切需求。中国汉族人群作为世界上最大的单一民族群体，亟须适配自身生理特征的体重评估标准。

针对上述科学问题，山东大学齐鲁医院心内科张运院士、张澄教授团队与中国海洋大学数学科学学院曾雪迎教授、东营市人民医院内分泌和代谢科王淑萍主任医师等合作，纳入来自中国大陆所有省份的1498名中国汉族成人数据，构建了优化多变量异速生长模型（OMAM），建立了基于不同性别的体重预测公式，并确立体重校正值Wc>1.1440为中国汉族成人超重诊断的新阈值。结果显示，基于OMAM的体重校正值Wc完全消除了年龄、性别和身高对体重的影响，将基于传统BMI标准诊断的超重组人群中的21.9%重新划分为正常体重，其中男性超重诊断率从传统BMI标准的100%降至新标准的61.3%（图1）。此外，课题组将CAPITAL研究中的1219例颈动脉粥样硬化患者作为外部验证队列，证明Wc新阈值在识别糖尿病、高血压、冠心病和代谢综合征方面表现出比BMI更高的特异性和总体准确性，尤其在男性亚组中优势更为明显。这些结果表明，应用新标准可提升早期心血管风险筛查的成本效益，有效减少假阳性诊断和过度医疗干预，减轻代谢健康个体的心理和经济负担，并使后续的临床评估更具针对性。该研究突破了传统BMI的固有限制性，为中国人群的体重评估提供了更贴合自身生理特征的本土化方案。该研究发表于MedComm，山东大学齐鲁医院张运院士和张澄教授、中国海洋大学曾雪迎教授和东营市人民医院王淑萍主任医师为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院（青岛）副主任医师张青为第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。

（图片源自齐鲁医院官方网站）