独家|核酸药物时代已至！这家企业何以走在最前沿？

谁可曾想过，核酸药物的春天来得这样快。

一场新冠疫情让mRNA技术声名远播。无论辉瑞还是Moderna，采用mRNA技术研发的两款疫苗都达到了90%以上的有效性。仅仅一年的时间，更是远远快过既往疫苗的研发速度。

“我们一直相信DNA、RNA这些新技术能够在应对疫病大流行中发挥重要作用。”美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)疫苗研究中心主任John Mascola如是说。

John Mascola口中“新技术”的背后是核酸药物的崛起。历经多年曲折，RNA技术难关被攻破，相关药物如雨后春笋般纷纷获批。早在mRNA成为明星之前，RNA层面的核酸药物研发已是一片热闹景象，而DNA却仍是鲜有人成功涉足的领域。

直到近日，DNA技术终于迎来突破。美国生物制药公司Inovio宣布其针对宫颈癌前病变的DNA药物VGX-3100首个III期临床试验取得积极结果。作为全球进展最快的DNA疗法，VGX-3100有望成为全球首款DNA药物。值得注意的是，早在2017年东方略就通过license-in的形式以4300万美元的总交易价格获得了VGX-3100在大中华区的独家开发、生产和商业化权利。继小分子化药和抗体药之后，核酸药物是否要掀起一场新的药物革命呢?

东方略董事长仇思念

01 冬去春来的核酸药物

核酸药物极大地扩大了“药”的可能性。

核酸是构成生命的最基本物质之一，分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA和RNA对蛋白质的合成起着重要作用。也正因此，不同于传统小分子化药和抗体药与蛋白质结合进而发挥作用的机理，核酸药物将药物拓展到了蛋白质之前的基因层面。

这同时也是核酸药物最大的优势。

人体内虽然有近2万种蛋白质，但目前已经获批相关药物的蛋白质数量只有约700种，其余绝大部分被认为不具有成药性。这对小分子化药和抗体药来说，几乎是无法逾越的屏障，但对“跳过”蛋白质的核酸药物而言却是优势。

由于多数核酸类药物的作用基础是碱基互补配对原则，制备时往往只需知道靶基因的碱基序列，因此核酸药物的研发设计更为容易。也正因此，Moderna的新冠疫苗的研发从找到基因序列到临床试验仅仅用了63天。

优势往往与研发困难成正比，巨大的技术难度使核酸药物的研发经历了漫长的过程。随着一些关键技术先后获得突破，不同分支的核酸药物也次第诞生。

最先获得突破的是小核酸领域。作为迄今为止核酸药物中最成功的代表，小核酸药物在展现出极大药物潜力的同时也历经波折。

1978年哈佛大学科学家首先提出了反义核酸(ASO)概念，直到20年后的1998年FDA才批准首个反义核酸类药物Ioins公司的Fomivirsen上市。同年，安德鲁法尔和克雷格梅洛首次揭示了RNA干扰(RNAi)现象，并在8年后收获诺贝尔生理学或医学奖。

RNAi的发现催生出众多专注于此的生物科技公司，小核酸领域迎来第一波狂热。2006年默沙东斥资11亿美元收购RNAi药物公司Sirna Therapeutics，罗氏和武田为获得Alnylam公司的RNAi技术注资10多亿美元。

但当时RNAi存在严重的技术缺陷，核酸药物的给药效果差，并且脱靶造成严重副作用，治疗效果远远不如预期。狂热过后，罗氏、诺华等国际巨头纷纷退场，小核酸药物研发迎来相当长时间的低谷。2016年，Alnylam用于治疗高胆固醇血症的小核酸药物Revusiran在临床III期试验中出现死亡病例被紧急叫停，其股价也在当天腰斩。

转折点出现在2018年，Ioins和Alnylam研发的用于治疗由hATTR引发的多发性神经病的两款核酸药物先后获批，其中Alnylam的Patisiran成为全球首个siRNA药物获批，其递送技术解决了此前小核酸药物面临的几大痛点。Patisiran带来的技术突破为核酸药物敲开了新的大门，使siRNA成为最热门的研究领域之一。

至此，小核酸领域也成功晋升到核酸药物中最成功的领域。目前共有13种小核酸药物获批。截至 2019 年底，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的小核酸药物Nusinersen累计销售额达47 亿美元，成为小核酸药物第一款“重磅炸弹”。其他几款siRNA药物也都取得了极好的销售额，Patisiran 在 2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元。2020年黑石宣布投资20亿美元支持 Alnylam的RNAi项目，成为 biotech 领域最大的单笔私有投资案例。

而一场新冠疫情，更是让看起来本无起色的mRNA疫苗名声大噪。Moderna预计其mRNA疫苗2021年销售额将达到184亿美元，辉瑞则预估其疫苗销售额达到150亿美元。越来越多人相信以mRNA技术为基础的治疗手段，将以更快的速度被应用于以肿瘤为首的其他重要领域。

02 有望成为两个“第一”

如果说核酸药物迄今的发展使得我们第一次能够把对生命的调节系统化扩展到RNA层面，DNA则是下一个等待被攻破的领域。

美国时间3月1日，Inovio在官网宣布其针对宫颈癌前病变的首个DNA创新药物VGX-3100Ⅲ期临床试验取得积极结果。VGX-3100是全球首个针对HPV癌前病变的DNA药物，其适应症包括HPV感染引发的癌前病变和异常增生，由Inovio与中国肿瘤创新药企东方略共同研发。

Inovio公告显示，其对VGX-3100开展了针对宫颈癌前病变的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅲ期试验。III期试验的REVEAL 1(关键性III期试验)和REVEAL 2(验证性III期试验)正在进行中，旨在评估和验证VGX-3100的安全性、耐受性、免疫原性和有效性。REVEAL 1试验数据显示，针对全部可评估受试者，治疗组相比安慰剂组呈现的有效率明显高于对照组，具有统计学意义，达到本次临床试验主要终点，临床疗效次要终点也全部达成。

首个III期试验获得积极结果，在进一步证实了DNA药物概念的同时，也大大提高了VGX-3100通过整个临床试验的成功率。东方略董事长仇思念表示，REVEAL 1试验将继续进行为期18个月的安全性和持久应答率，与正在进行中的III期REVEAL 2试验的结束时间相差不会太久。如果一切顺利，VGX-3100将在两年内提交上市申请。

如果成功上市，VGX-3100将实现两项第一：全球第一款DNA治疗药物，全球第一款宫颈癌前病变治疗药物。

研发出DNA药物是东方略与Inovio的共同夙愿，从合作之初即致力于DNA免疫疗法研究。目前，Inovio拥有至少15条DNA药物研发管线，主要针对HPV、HIV相关疾病、癌症和传染病，以及当前正热的新冠疫苗。Inovio能够拥有全球临床进展最快的DNA药物管线，依托的正是其独有的DNA质粒技术和电穿孔传递平台技术。

东方略BD负责人范亚智表示，和RNA药物曾受困于递送系统类似，如何将DNA质粒高效地注入细胞核内是DNA药物面临的重大难题。Inovio通过其核心电穿孔传递平台技术，利用智能设备制造出一个短暂的电脉冲可逆地在细胞膜上打开小孔，使得DNA质粒高效进入细胞核内，从而克服了DNA药物起效的关键性限制。

东方略能在2017年开出4300万美元高价展开合作，拿下VGX-3100和电穿孔传递平台技术在大中华区的所有权益，看中的也正是Inovio在DNA药物这一前沿领域的丰富经验和技术优势。

填补未被满足的临床需求，则是东方略看中的另一点。

Inovio总裁Joseph Kim表示，“一旦获批，VGX-3100将为HPV-16/18相关疾病患者带来重大的治疗选择。”这也意味着作为全球首款针对宫颈癌前病变的治疗药物，未来如果成功上市，VGX-3100将为中国数千万HPV感染引起的宫颈癌前病变患者提供首个替代手术切除的治疗方案。

世界卫生组织数据显示，宫颈癌是发展中国家女性第二大常见癌症，而HPV病毒是宫颈癌的主要原因。高危型HPV能够引起生殖道、肛门、口腔等部位的癌前病变，如不进行医疗干预，就有进展为癌症的可能性。研究显示，90%以上的宫颈癌都与HPV感染有关，其中以高危型HPV16和HPV18最为突出，引起了70%-80%的宫颈癌。一部分HPV感染者会在数年时间内发展为癌前病变或宫颈癌。

2006年FDA 批准全球首款宫颈癌预防性疫苗，整整十年后HPV疫苗才进入中国。由于HPV疫苗免疫应答与年龄关系密切，世卫组织推荐9~14岁的女孩为首要接种对象，国内有数以亿计的女性错过了预防接种的最佳年龄。

有资料统计，中国每年新增上百万宫颈癌前病变患者，目前患者人数已超过1000万。而全球范围内尚没有针对宫颈癌前病变的治疗药物，手术切除是唯一的治疗手段。但手术治疗不仅伴随疼痛、出血、感染等风险，还不能完全清除HPV病毒，因而存在一定的复发风险。

仇思念表示，与针对健康人群的HPV预防性疫苗不同，VGX-3100 作为DNA药物针对的是已经感染了HPV病毒以及发生癌前病变的患病人群，并且没有年龄限制。与手术切除的治疗方法相比，VGX-3100则只需注射三针，方便、安全、有效。

03 少有人走的路

“VGX-3100取得阶段性的成果，对我们来说的确增加了很多信心。”提起这次全球多中心III期临床效果，仇思念难掩自豪。

这在某种程度上是对东方略整体战略的一次肯定。

东方略成立于2015年，是由专注于医药大健康领域的投资公司东方高圣与著名医药企业家杨维平共同创立，股东囊括上市公司泰格医药、德展健康、金城医药和著名投资机构晨兴创投等。仇思念表示，从成立之初东方略便将目标聚焦于发现真正first-in-class的肿瘤创新药。

在成立后的两年时间里，东方略搭建起强大的BD团队，通过license-in的形式去美国寻找符合自己战略需求的肿瘤创新药。

“不管是这次的VGX-3100还是其他产品，是不是真正的first-in-class创新，有没有巨大的商业价值是我们进行合作的出发点，东方略不会去重复别人做的事情。”

刻意避开拥挤的赛道、同质化的靶点，东方略走了一条少有人走的路，与Inovio的合作便不失为一个典型的例子。范亚智表示，寻找合作的过程中其实看了很多项目，诸如现在火热的ADC等，但东方略还是希望找到真正可以独占的赛道。

仇思念说，“我们对讲故事融钱不感兴趣，相比于短期权宜之计，我们更倾向于做长期的战略打算。公司在成立的时候就想的很明白，无论团队建设还是股东选择，都是以最终商业化、产业化为目标。”

东方略努力在商业价值与研发风险中寻找平衡。“我们一方面避开那些临床上同质化高的拥挤项目，另一方面尽量去找临床上已获得一定程度验证的项目。每谈一个项目我们都会投入相当多精力，研究临床数据、判断成药性、访谈专家、走访医生和患者、判断市场大小...在做商业判断时我们有自己的估值模型，做充分的调研，看看这款产品商业价值到底有多大，未来能赚多少钱。这决定了我们做与不做，花多少钱，谈什么条件。”仇思念说。

商业化这个制药业流程中相对靠后的环节被提到东方略决策的最前端，从始至终。这跟东方略骨子里的产业化背景密不可分。与很多科学家创办的创新型药企不同，东方略在最开始立项时就对产品的商业化有着全盘的考量。

“东方略的联合创始人兼CEO杨维平先生是中国医药行业首屈一指的企业家，在担任德国费森尤斯中国公司的董事长兼总裁期间，每年创造利润几十亿，还曾担任华润双鹤的总裁，深度了解医药产业的本质。实控人东方高圣在资本市场有着20多年的发展历程，担任过上百家上市公司的投资并购顾问，经历过几次金融危机，也见证了很多企业的起起伏伏，特别是对制药领域，我们清楚企业发展的周期和规律，深谙急功近利的危险。因此，我们追求的是企业核心产品的商业价值，而不是资本市场的短期泡沫或概念。”

仇思念表示，迄今东方略经历天使轮和A轮两轮融资，融资规模近9亿元人民币，主要投资人都来自产业资本，其中包括国内心脑血管龙头企业德展健康、国内中间体领域龙头金城医药和CRO龙头泰格医药等。产业资本的加持在为东方略整合产业链上下游提供资源的同时，也为其商业化提供了坚定有力的支持。

正是这样的努力，换来了全球首款DNA药物的合作。

仇思念表示，VGX-3100是东方略长期以来投入精力最多的项目。“现在中国也已经进入临床III期试验，我们会快速推动，争取与美国同步上市。”

文章来源：E药经理人

作者：苏唐