钦伦秀教授专访 | 面对晚期肝癌治疗，已从“被动”应对转向“主动”出击

  肝癌是“癌中之王”。在全球，肝癌发病率为癌症中第六位，死亡率为第三位。我国发病率和死亡率更高，全球有超过55%的新发病例在中国确诊，但其中可以进行手术治疗的早期肝癌比例却只占20%左右，近70%~80%患者在初诊时就失去了手术机会。所以肝癌难治，难在大部分发病者被确诊后就是晚期，而留给晚期肝癌患者的生存空间又非常有限。

过去，不可切除的晚期肝癌患者没有有效的药物治疗，经导管动脉化疗栓塞（TACE）是唯一选择。所以一经诊断为肝癌晚期，约等于“死神来了”！复旦大学附属华山医院外科及肝病中心主任、复旦大学肿瘤转移研究所所长钦伦秀教授告诉《医师报》记者，近年来，很多创新药物的齐发力，为沉寂多年的肝癌治疗打开了新的局面。

在近日举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，罗氏正式报告了IMbrave150研究总生存期（OS）最新结果。数据显示，接受泰圣奇®（阿替利珠单抗）联合安维汀®（贝伐珠单抗）疗法（以下简称“T+A”方案）治疗的患者中位总生存期（mOS）为19.2个月，而中国亚群患者达到24.0个月。这是晚期肝癌治疗领域前所未有的重大突破。

厚积薄发

肝癌治疗模式发生了质的飞跃

上世纪60年代初，医生只能通过A超的振波判断肝脏里有没有占位，筛查效果几乎等同于“盲人摸象”。当时，患者只有出现明显的临床症状才来求医，所以发现的大多数是晚期的肿瘤，医生也没有更好的办法，唯有发现一个切掉一个；70年代初，在我国著名肝癌专家汤钊猷院士的带领下，将甲胎蛋白（AFP）应用于肝癌早期筛查和诊断，使我们有机会发现没有出现临床症状的小肝癌（亚临床期），革命性地改变了肝癌的格局；80年代后，随着姑息性外科等综合治疗的广泛开展，临床上发现的“大肝癌”通过TACE等传统手段，将部分原本不可手术切除的肿瘤缩小后再行切除（也称为降期后切除，与目前所用的“转化治疗”概念相似）。上世纪90年代以后，肝癌临床研究的重点转为如何控制肝癌的转移复发上，这也是目前肝癌治疗面临的最大挑战。
钦伦秀教授指出，现阶段随着新型药物的增多，特别是如“T＋A”方案等联合治疗方案的出现，及其与传统治疗的联合显著提高治疗效果，已经改变了肝癌临床治疗格局，特别是对外科治疗的格局、方式和理念的更新，可以说真正开启了肝癌治疗的全新阶段，带来了两项革命性的改变：一方面，通过综合治疗把不能切除的肿瘤缩小变成可以切除的，甚至进行根治性切除，增加晚期肝癌患者手术的机会；另一方面，能够降低患者术后转移复发的风险，并且可用于控制肝癌的远处转移。我们除了看到晚期肝癌患者的疗效提高之外，还要做到适度联合，并考虑患者的具体情况，包括治疗的相关毒副作用和患者的经济压力。

抢占先机

免疫联合治疗实现晚期肝癌的“小目标”

2020年，“T+A”免疫联合疗法已正式在中国上市。和标准治疗相比，不论是总生存期（OS）还是无进展生存期（PFS），“T+A”免疫联合疗法都称得上优秀。目前也已被多个国内外权威临床指南以最优证据级别、最高推荐等级列为推荐疗法，充分证明了这一联合治疗方案的突破性意义。值得一提的是，IMbrave150试验及扩展试验中的中国亚群虽然有着更高的乙肝感染率，同时具有大血管侵犯/肝外转移，甲胎蛋白≥400ng/ml等多种预后不良因素，仍然取得了出色的疗效，尤其是中位总生存期（mOS）达到24.0个月，对广大中国患者而言具有里程碑式的重要意义。
钦伦秀教授认为：“IMbrave150试验成功，离不开抢占了两个先机——时间和样本量。IMbrave150是全球范围内第一个在不可切除肝细胞癌一线治疗领域优效于索拉非尼的研究。此外，该研究共纳入501例患者，如此大样本量的研究在现有的晚期肝癌一线治疗研究中尚不多见。从数据来看，‘T+A’方案的OS明显优于现有一线的标准治疗单药，所以确实给患者带来了很好的生存机会。以前大家在业界也有不同的声音，客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）的数据到底哪一个重要，其实对我们来讲，OS是最重要的。‘T+A’方案的OS数据非常好，让患者的总生存有了本质意义上的提升。”
钦伦秀教授坦言，从目前药物治疗的有效率来看，并不能把手术降期的高期望值安放在所有患者身上，毕竟不是所有的患者都对该疗法敏感有效、且有些患者的肿瘤已经广泛扩散了。晚期肝癌患者的治疗目标应该是通过治疗延长生存期，这个小目标已基本实现。

探索不止

正确认识免疫联合治疗的意义与挑战

钦伦秀教授指出，“肝癌的疾病进展非常快，特别是对于中晚期患者，一旦发生转移要尽快控制住它，因为肿瘤留给我们的时间非常有限，不允许在选择方案时有延迟或误差。一旦诊断明确，要及时有效的治疗，一开始就要选择最有效的方案。”
由于此前晚期肝癌的治疗选择有限，大部分药物研究选择的优势人群聚焦在晚期患者。钦伦秀教授表示，“将来如有循证医学数据支撑，人群选择向前移指日可待。对于一开始有手术治疗机会但肿瘤处于进展期的患者，可考虑给予术前新辅助治疗，通过药物治疗先把扩散的肿瘤细胞控制住或者肿瘤缩小降期，再行手术切除，患者的生存期可能会进一步提高，复发率也会降低。”
任何药物都有三分毒，无论是分子靶向药物，还是免疫治疗，对患者来讲不良反应是巨大的挑战，毕竟它影响的不仅仅是肿瘤局部的问题，所以要求临床医生在关心肿瘤局部反应的同时，还关心治疗后给患者带来的潜在风险。数据显示，“T+A”联合疗法的安全性与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号，不过间歇性肺炎、心肌炎、肝功能损伤等潜在不良反应，以及出血风险和对肿瘤进展的促进等少见副作用均需要注意。另外，还有关注耐药的发生及其逆转方案。作为临床医生，在接受新疗法、新理念的同时，需要慢慢积累临床的实战经验和教训，然后再慢慢提升自己规避风险的能力，降低患者不良反应的发生，给患者带来最大的生存获益。